肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理性条件影响。目前已发现在多种因素导致的AKI中，肾小管内线粒体结构与功能发生显着病理性变化。线粒体生物合成以及损伤后的线粒体自噬流是肾小管损伤修复的关键环节，但学界对缺血再灌注引起的线粒体自噬和稳态失衡调控模式认知匮乏，极大限制了肾小管损伤的修复策略与保护措施。


　　近日，上海药物所李静雅课题组、谢岑课题组，联合复旦大学药学院沈晓燕研究团队，在Kidney International期刊在线发表了标题为Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。

　　研究发现，肾小管损伤应激会导致脂质代谢紊乱与神经酰胺合成通路过度活化，阐明了肾小管细胞内神经酰胺通过激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK，揭示了再灌注过程中AMPK去活化是介导线粒体自噬损伤与肾小管细胞凋亡的重要病理机制。团队在此基础上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管损伤与凋亡作用，为急性肾损伤的预防和治疗提供了潜在药物靶标与干预手段。

　　该项研究中，科研人员通过非靶向脂质组学和RNA-seq技术，发现缺血再灌注（I/R）后肾脏组织内线粒体脂肪酸氧化代谢受损及神经酰胺大量蓄积。肾脏内神经酰胺蓄积导致的 PP2A过度激活，使AMPK去活化与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤显着相关。

　　为确证AMPK在I/R导致AKI的关键机制，科研人员构建了AMPKα1/α2肾小管条件性敲除小鼠，发现肾小管内AMPK敲除显着加剧I/R引起的线粒体自噬损伤、抑制线粒体生物合成，最终损伤线粒体的脂肪酸氧化功能。

　　最后，研究人员采用自主研发的AMPK变构激活剂考察对I/R导致AKI的保护作用，发现C24可显着改善I/R后的线粒体稳态失衡、提高线粒体质量控制、保护肾小管细胞凋亡，最终改善肾脏内的能量代谢平衡。

　　综上，该项研究阐述了AMPK去磷酸化是I/R导致AKI的关键病理机制，靶向激活AMPK促进线粒体稳态可有效缓解I/R引发的肾小管损伤，为临床预防和治疗AKI提供新的策略与干预途径。

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