大肠癌的全基因组分析表明，PHF19和TBC1D16是致癌的超级增强子
2021-11-15 12:00:00
文章摘要：大肠癌是世界上最常见的癌症之一。尽管基因组突变和单核苷酸多态性已被广泛研究，但结直肠癌患者组织中的表观基因组状态仍然难以捉摸。在这里，结合基因组和转录组分析，作者使用ChIP-S
大肠癌是世界上最常见的癌症之一。尽管基因组突变和单核苷酸多态性已被广泛研究，但结直肠癌患者组织中的表观基因组状态仍然难以捉摸。在这里，结合基因组和转录组分析，作者使用ChIP-Seq在大肠癌配对患者组织(来自同一患者的肿瘤和邻近组织)的基因组水平上分析活性增强子。总共，作者对73对结直肠癌组织进行测序，得到147个H3K27ac ChIP-Seq, 144个RNA-Seq, 147个全基因组测序和86个H3K4me3 ChIP-Seq样本。
该分析确定了在结直肠癌中5590个增加和1100个丢失的变异增强子位点，以及334个增加和121个丢失的变异超级增强子位点。应用基序分析和核心调控电路分析预测结直肠癌中多种关键转录因子的表达。进一步的实验验证了调控PHF19和TBC1D16的超级增强子在调控结直肠癌肿瘤发生中的作用，KLF3被鉴定为结直肠癌的致癌转录因子。综上所述，该工作为结直肠癌的表观遗传学研究提供了重要的表观基因组资源和功能因子。
转录因子与增强子的结合是转录激活的关键步骤之一。近年来，表观基因组学的发展揭示了活性增强子和沉默增强子的新特征，并为多个研究领域的转录调控研究提供了思路。染色质上的表观遗传标记是细胞识别的重要标志，它与转录因子协同调控转录。组蛋白修饰标记染色质上的增强子，并对其活性至关重要。H3K4me1是启动增强子的标记;H3K27ac为活性增强子，H3K27me3为平衡增强子。
虽然最初的发现来自于中介亚基的ChIP-Seq，但现在基因间染色质中的H3K27ac被广泛用于活性增强子的鉴定。此外，研究发现许多基因通常受多种增强子调控，这些增强子的状态在不同的细胞类型中也不同。因此，增强子活性如何调控信号通路和选择性基因转录成为许多领域的关键问题。
先锋研究假设增强子活性的获得是癌症的常见特征之一，最近在患者和动物模型中的一些研究支持这一点。然而，尚不清楚这是所有癌症的共同特征，还是只是其中的一部分。有趣的是，许多与增强子活性的表观遗传调控相关的基因在癌症中经常发生突变，例如赖氨酸甲基转移酶 2 C/D（KMT2C/D，也称为 MLL3/4）、E1A 结合蛋白 p300（EP300）、CREB 结合蛋白（ CEBBP)、赖氨酸脱甲基酶 6 A (KDM6A，也称为 UTX) 和赖氨酸脱甲基酶 5 C (KDM5C)。此外，BRD4抑制剂(增强子上H3K27ac的一个读卡器)在癌症治疗中被证明是有效的。因此，当务之急是澄清增强剂在癌症中的作用和潜在机制。
研究表明，控制关键致癌基因(如MYC原癌基因(MYC))转录的增强子可以区分不同类型的癌症。可能是由于信号网络激活的转录因子在不同的癌细胞中有很大的差异，这就导致了增强子在应对变异基因组突变和上游信号时以不同的方式被激活。因此，增强子谱图可以反映鉴别癌的特征并用于分类。活性增强子的全基因组图谱已在几种类型的癌症中进行，如胰腺癌、鼻咽癌和透明细胞肾癌，通常使用H3K27ac Chipseq方法。一项使用TCGA RNA- seq数据的泛癌研究也分析了增强子的全球分布，但由于很大一部分增强子RNA难以检测，该方法不是很可靠。
结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。近年来关于异常DNA甲基化的研究已经在诊断界崭露头角，表观遗传调控成为CRC的关键调控因素之一。一些研究小组已经研究了CRC中活性增强子的全基因组分布。早期研究以H3K4me1为标记，不适合识别功能性活性增强子。H3K4me1标记启动增强子，并不代表基因组中的功能性增强子。
最近的一项研究以正常结肠上皮隐窝、CRC细胞系和四例原发性结肠直肠癌患者为样本，使用H3K27ac ChIP-Seq分析了活性增强子的全基因组差异。Flebbe等人也在少量直肠癌组织中使用了H3K27ac，但没有分析癌症特异性增强因子特征。这些研究使用的临床样本很少，不能真实反映结直肠癌组织的临床特征，对加强结直肠癌的研究没有太大帮助。
在这项工作中，为了建立CRC中活性增强子的全面图谱，作者对73对CRC组织(配对的肿瘤组织与配对的本地组织)进行了H3K27ac ChIP-seq分析，并进行了相应的基因组和转录组测序。作者发现了数千种与CRC相关的增强子和多种转录因子，其中一部分已通过实验验证，为CRC的未来研究提供了重要的表观基因组资源和研究候选。
德瑞，SCI论文服务平台
德瑞隶属于广州德瑞信息科技有限公司旗下品牌，是一个专注于医学领域、SCI科研学术服务的互助平台，专业提供医学编译、SCI评估、SCI论文发表、翻译、润色、文献检索以及留学访学等服务，为研究学者及各类学术单位保驾护航，让广大科研工作者享受最优质的学术服务。
基于多年的行业积累，拥有涵盖医学、药学、法学、经济学等领域强大的专家团队以及丰富的信息资源数据库，建立了多学科、多语种、专业化的经历丰富的编校团队，凭借高效的资源整合、良好的沟通能力和务实的专业服务赢得了研究学者及各类学术单位的一致认可，在各学术领域的学者树立了良好的知名度和声誉，成长为国内医学科研学术服务行业的领航者。
该分析确定了在结直肠癌中5590个增加和1100个丢失的变异增强子位点，以及334个增加和121个丢失的变异超级增强子位点。应用基序分析和核心调控电路分析预测结直肠癌中多种关键转录因子的表达。进一步的实验验证了调控PHF19和TBC1D16的超级增强子在调控结直肠癌肿瘤发生中的作用，KLF3被鉴定为结直肠癌的致癌转录因子。综上所述，该工作为结直肠癌的表观遗传学研究提供了重要的表观基因组资源和功能因子。
转录因子与增强子的结合是转录激活的关键步骤之一。近年来，表观基因组学的发展揭示了活性增强子和沉默增强子的新特征，并为多个研究领域的转录调控研究提供了思路。染色质上的表观遗传标记是细胞识别的重要标志，它与转录因子协同调控转录。组蛋白修饰标记染色质上的增强子，并对其活性至关重要。H3K4me1是启动增强子的标记;H3K27ac为活性增强子，H3K27me3为平衡增强子。
虽然最初的发现来自于中介亚基的ChIP-Seq，但现在基因间染色质中的H3K27ac被广泛用于活性增强子的鉴定。此外，研究发现许多基因通常受多种增强子调控，这些增强子的状态在不同的细胞类型中也不同。因此，增强子活性如何调控信号通路和选择性基因转录成为许多领域的关键问题。
先锋研究假设增强子活性的获得是癌症的常见特征之一，最近在患者和动物模型中的一些研究支持这一点。然而，尚不清楚这是所有癌症的共同特征，还是只是其中的一部分。有趣的是，许多与增强子活性的表观遗传调控相关的基因在癌症中经常发生突变，例如赖氨酸甲基转移酶 2 C/D（KMT2C/D，也称为 MLL3/4）、E1A 结合蛋白 p300（EP300）、CREB 结合蛋白（ CEBBP)、赖氨酸脱甲基酶 6 A (KDM6A，也称为 UTX) 和赖氨酸脱甲基酶 5 C (KDM5C)。此外，BRD4抑制剂(增强子上H3K27ac的一个读卡器)在癌症治疗中被证明是有效的。因此，当务之急是澄清增强剂在癌症中的作用和潜在机制。
研究表明，控制关键致癌基因(如MYC原癌基因(MYC))转录的增强子可以区分不同类型的癌症。可能是由于信号网络激活的转录因子在不同的癌细胞中有很大的差异，这就导致了增强子在应对变异基因组突变和上游信号时以不同的方式被激活。因此，增强子谱图可以反映鉴别癌的特征并用于分类。活性增强子的全基因组图谱已在几种类型的癌症中进行，如胰腺癌、鼻咽癌和透明细胞肾癌，通常使用H3K27ac Chipseq方法。一项使用TCGA RNA- seq数据的泛癌研究也分析了增强子的全球分布，但由于很大一部分增强子RNA难以检测，该方法不是很可靠。
结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。近年来关于异常DNA甲基化的研究已经在诊断界崭露头角，表观遗传调控成为CRC的关键调控因素之一。一些研究小组已经研究了CRC中活性增强子的全基因组分布。早期研究以H3K4me1为标记，不适合识别功能性活性增强子。H3K4me1标记启动增强子，并不代表基因组中的功能性增强子。
最近的一项研究以正常结肠上皮隐窝、CRC细胞系和四例原发性结肠直肠癌患者为样本，使用H3K27ac ChIP-Seq分析了活性增强子的全基因组差异。Flebbe等人也在少量直肠癌组织中使用了H3K27ac，但没有分析癌症特异性增强因子特征。这些研究使用的临床样本很少，不能真实反映结直肠癌组织的临床特征，对加强结直肠癌的研究没有太大帮助。
在这项工作中，为了建立CRC中活性增强子的全面图谱，作者对73对CRC组织(配对的肿瘤组织与配对的本地组织)进行了H3K27ac ChIP-seq分析，并进行了相应的基因组和转录组测序。作者发现了数千种与CRC相关的增强子和多种转录因子，其中一部分已通过实验验证，为CRC的未来研究提供了重要的表观基因组资源和研究候选。
德瑞，SCI论文服务平台
德瑞隶属于广州德瑞信息科技有限公司旗下品牌，是一个专注于医学领域、SCI科研学术服务的互助平台，专业提供医学编译、SCI评估、SCI论文发表、翻译、润色、文献检索以及留学访学等服务，为研究学者及各类学术单位保驾护航，让广大科研工作者享受最优质的学术服务。
基于多年的行业积累，拥有涵盖医学、药学、法学、经济学等领域强大的专家团队以及丰富的信息资源数据库，建立了多学科、多语种、专业化的经历丰富的编校团队，凭借高效的资源整合、良好的沟通能力和务实的专业服务赢得了研究学者及各类学术单位的一致认可，在各学术领域的学者树立了良好的知名度和声誉，成长为国内医学科研学术服务行业的领航者。
