研究人员开发出含有两种肽序列的促进神经再生的两亲超分子肽纤维支架
2021-11-13 12:00:00
文章摘要：在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员开发出含有两种肽序列的促进神经再生的两亲超分子肽纤维支架（supramolecular peptide fibril scaffold）。单次注射这种支架可逆转脊髓损伤后的瘫痪
在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员开发出含有两种肽序列的促进神经再生的两亲超分子肽纤维支架（supramolecular peptide fibril scaffold）。单次注射这种支架可逆转脊髓损伤后的瘫痪和修复脊髓组织。他们对瘫痪小鼠的脊髓周围组织进行了一次注射。仅仅四个星期后，这些小鼠就恢复了行走能力。相关研究结果发表在2021年11月12日的Science期刊上，论文标题为“Bioactive scaffolds with enhanced supramolecular motion promote recovery from spinal cord injury”。
通过发送生物活性信号来触发细胞的修复和再生，这种突破性疗法在五个关键方面极大地改善了严重受损的脊髓：(1) 被切断的神经元延伸部分，即轴突，得以再生；(2) 胶质瘢痕，即可能对再生和修复造成物理障碍的组织，明显减少；(3) 髓鞘，即轴突的绝缘层，对有效传输电信号非常重要，在细胞周围重新形成；(4) 形成功能性血管，向受伤部位的细胞输送营养物；以及(5) 更多运动神经元存活。
在这种疗法发挥它的功能后，这种支架在12周内被生物降解为细胞的营养物，然后完全从体内消失，没有明显的副作用。这是第一项研究表明科学家们首次通过改变化学结构来控制这种支架中的分子的集体运动，从而提高治疗效果。
论文通讯作者、西北大学的Samuel I. Stupp说，“我们的研究旨在找到一种可以防止个人在重大创伤或疾病后瘫痪的疗法。几十年来，这一直是科学家们面临的一个重大挑战，因为我们身体的中枢神经系统，包括大脑和脊髓，在受伤后或退行性疾病发生后没有任何明显的自我修复能力。我们将直接向美国食品药品管理局（FDA）提出申请，开始批准这种新疗法用于人类患者，因为这些患者目前的治疗选择非常少。”
自20世纪80年代以来，脊髓损伤患者的预期寿命没有改善
根据美国国家脊髓损伤统计中心的数据，美国目前有近30万人患有脊髓损伤。这些患者的生活可能异常艰难。只有不到3%的完全性脊髓损伤患者能够恢复基本的身体功能。大约30%的人在最初受伤后的任何一年里至少要重新住院一次，每个患者一生平均花费数百万美元的医疗费用。脊髓损伤患者的预期寿命明显低于没有脊髓损伤的人，而且自20世纪80年代以来一直没有改善。
Stupp说，“目前，还没有触发脊髓再生的治疗方法。我想在脊髓损伤的临床结果上有所作为，并解决这个问题，因为它可能对患者的生活产生巨大的影响。而且，解决脊髓损伤的新科学发现可以对神经退行性疾病和中风的策略产生影响。”
利用这种支架结合移动靶标
Stupp的新突破性疗法背后的秘密是调整这种支架中的分子运动，使它们能够找到并适当地结合不断移动的细胞受体。以液体形式注入，这种支架在体内立即凝结成一个复杂的纳米纤维网络，以模拟脊髓的胞外基质。通过匹配胞外基质的结构、模拟生物分子的运动和整入受体的信号，这种合成支架能够与细胞进通信。
Stupp说，“神经元和其他细胞中的受体不断移动。我们研究中的关键创新是控制我们的纳米纤维内超过10万个分子的集体运动，这在以前是没有做到的。通过使这些分子移动、‘跳舞’，甚至暂时跃出这种两亲超分子肽纤维支架的结构，它们能够更有效地与细胞表面上的受体结合在一起。”
Stupp和他的团队发现，通过让这种支架中的两亲单体的肽序列在信号转导区外的一个四肽结构域发生突变，使其行动更加敏捷，增强这种支架中的分子运动，从而对瘫痪的小鼠产生更大的疗效。他们还证实，在用人类细胞进行的体外测试中，这种具有增强分子运动的两亲超分子肽纤维支架表现得更好，表明生物活性和细胞信号的增强。
Stupp说，“鉴于细胞本身及其受体处于不断的运动中，你可以想象，运动更迅速的分子会更经常地遇到这些受体。如果分子是迟缓的，不那么‘爱社交’，它们可能永远不会接触到这些细胞。”
一次注射，两种信号
一旦与细胞中的相应受体相连，在这种支架中移动的两种肽序列分子就会触发两种级联信号，这两种信号对脊髓修复至关重要。一种信号激活跨膜受体β1-integrin，促使脊髓中的神经元的长尾巴---轴突---再生。类似于电线，轴突在大脑和身体其他部分之间发送信号。切断或损坏轴突会导致身体失去感觉，甚至瘫痪。另一方面，修复轴突可以增加身体和大脑之间的通信。
第二种信号激活碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），有助于神经元在受伤后存活，因为它能使其他类型的细胞增殖，促进之前失去的为神经元和组织修复的关键细胞提供养料的血管重新生长。该疗法还能诱导髓鞘在轴突周围重建，并减少胶质瘢痕（glial scarring），后者作为一种物理屏障，阻止了脊髓的愈合。
论文第一作者、Stupp实验室的前研究助理教授Zaida álvarez说，“这项研究中使用的这两种信号模拟了诱导所需生物反应所需的天然蛋白。然而，蛋白的半衰期极短，而且生产成本高昂。我们的合成信号是短的、经过修饰的肽序列，当成千上万的这样的肽序列结合在一起时，将存活数周并保持生物活性。最终的结果是一种生产成本更低、持续时间更长的疗法。”
普遍应用
虽然这种新疗法可能能够用于预防重大创伤（汽车事故、跌倒、运动事故和枪伤）以及疾病后的瘫痪，但Stupp认为基本的发现---“超分子运动（supramolecular motion）”是生物活性的一个关键因素---可以应用于其他疗法和目标。
Stupp说，“我们在受伤的脊髓中成功再生的中枢神经系统组织与受中风和神经退行性疾病（比如肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病）影响的大脑中的中枢神经系统组织相似。除此之外，我们关于控制分子组装体的运动以增强细胞信号的基本发现可能普遍应用于整个生物医学目标。”
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通过发送生物活性信号来触发细胞的修复和再生，这种突破性疗法在五个关键方面极大地改善了严重受损的脊髓：(1) 被切断的神经元延伸部分，即轴突，得以再生；(2) 胶质瘢痕，即可能对再生和修复造成物理障碍的组织，明显减少；(3) 髓鞘，即轴突的绝缘层，对有效传输电信号非常重要，在细胞周围重新形成；(4) 形成功能性血管，向受伤部位的细胞输送营养物；以及(5) 更多运动神经元存活。
在这种疗法发挥它的功能后，这种支架在12周内被生物降解为细胞的营养物，然后完全从体内消失，没有明显的副作用。这是第一项研究表明科学家们首次通过改变化学结构来控制这种支架中的分子的集体运动，从而提高治疗效果。
论文通讯作者、西北大学的Samuel I. Stupp说，“我们的研究旨在找到一种可以防止个人在重大创伤或疾病后瘫痪的疗法。几十年来，这一直是科学家们面临的一个重大挑战，因为我们身体的中枢神经系统，包括大脑和脊髓，在受伤后或退行性疾病发生后没有任何明显的自我修复能力。我们将直接向美国食品药品管理局（FDA）提出申请，开始批准这种新疗法用于人类患者，因为这些患者目前的治疗选择非常少。”
自20世纪80年代以来，脊髓损伤患者的预期寿命没有改善
根据美国国家脊髓损伤统计中心的数据，美国目前有近30万人患有脊髓损伤。这些患者的生活可能异常艰难。只有不到3%的完全性脊髓损伤患者能够恢复基本的身体功能。大约30%的人在最初受伤后的任何一年里至少要重新住院一次，每个患者一生平均花费数百万美元的医疗费用。脊髓损伤患者的预期寿命明显低于没有脊髓损伤的人，而且自20世纪80年代以来一直没有改善。
Stupp说，“目前，还没有触发脊髓再生的治疗方法。我想在脊髓损伤的临床结果上有所作为，并解决这个问题，因为它可能对患者的生活产生巨大的影响。而且，解决脊髓损伤的新科学发现可以对神经退行性疾病和中风的策略产生影响。”
利用这种支架结合移动靶标
Stupp的新突破性疗法背后的秘密是调整这种支架中的分子运动，使它们能够找到并适当地结合不断移动的细胞受体。以液体形式注入，这种支架在体内立即凝结成一个复杂的纳米纤维网络，以模拟脊髓的胞外基质。通过匹配胞外基质的结构、模拟生物分子的运动和整入受体的信号，这种合成支架能够与细胞进通信。
Stupp说，“神经元和其他细胞中的受体不断移动。我们研究中的关键创新是控制我们的纳米纤维内超过10万个分子的集体运动，这在以前是没有做到的。通过使这些分子移动、‘跳舞’，甚至暂时跃出这种两亲超分子肽纤维支架的结构，它们能够更有效地与细胞表面上的受体结合在一起。”
Stupp和他的团队发现，通过让这种支架中的两亲单体的肽序列在信号转导区外的一个四肽结构域发生突变，使其行动更加敏捷，增强这种支架中的分子运动，从而对瘫痪的小鼠产生更大的疗效。他们还证实，在用人类细胞进行的体外测试中，这种具有增强分子运动的两亲超分子肽纤维支架表现得更好，表明生物活性和细胞信号的增强。
Stupp说，“鉴于细胞本身及其受体处于不断的运动中，你可以想象，运动更迅速的分子会更经常地遇到这些受体。如果分子是迟缓的，不那么‘爱社交’，它们可能永远不会接触到这些细胞。”
一次注射，两种信号
一旦与细胞中的相应受体相连，在这种支架中移动的两种肽序列分子就会触发两种级联信号，这两种信号对脊髓修复至关重要。一种信号激活跨膜受体β1-integrin，促使脊髓中的神经元的长尾巴---轴突---再生。类似于电线，轴突在大脑和身体其他部分之间发送信号。切断或损坏轴突会导致身体失去感觉，甚至瘫痪。另一方面，修复轴突可以增加身体和大脑之间的通信。
第二种信号激活碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），有助于神经元在受伤后存活，因为它能使其他类型的细胞增殖，促进之前失去的为神经元和组织修复的关键细胞提供养料的血管重新生长。该疗法还能诱导髓鞘在轴突周围重建，并减少胶质瘢痕（glial scarring），后者作为一种物理屏障，阻止了脊髓的愈合。
论文第一作者、Stupp实验室的前研究助理教授Zaida álvarez说，“这项研究中使用的这两种信号模拟了诱导所需生物反应所需的天然蛋白。然而，蛋白的半衰期极短，而且生产成本高昂。我们的合成信号是短的、经过修饰的肽序列，当成千上万的这样的肽序列结合在一起时，将存活数周并保持生物活性。最终的结果是一种生产成本更低、持续时间更长的疗法。”
普遍应用
虽然这种新疗法可能能够用于预防重大创伤（汽车事故、跌倒、运动事故和枪伤）以及疾病后的瘫痪，但Stupp认为基本的发现---“超分子运动（supramolecular motion）”是生物活性的一个关键因素---可以应用于其他疗法和目标。
Stupp说，“我们在受伤的脊髓中成功再生的中枢神经系统组织与受中风和神经退行性疾病（比如肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病）影响的大脑中的中枢神经系统组织相似。除此之外，我们关于控制分子组装体的运动以增强细胞信号的基本发现可能普遍应用于整个生物医学目标。”
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