任何给定的肿瘤均由多种细胞类型组成，每种细胞的外观或行为均与其邻居不同。新兴的研究表明，这些差异可以影响疾病的进展或肿瘤对药物的反应方式。

      现在，哈佛医学院科学家进行的一项新研究表明，这种细胞多样性也可以在癌症侵袭整个人体远处的能力中发挥关键作用，这一过程称为转移。

      该研究在小鼠中进行，并发表在《自然通讯》上，该研究确定了卵巢癌细胞之间的短暂合作相互作用，从而使原本非转移性的肿瘤细胞得以转移。

      该小组从人类卵巢肿瘤中分离出细胞亚群，发现没有人能够自行形成转移性肿瘤。但是，当某些亚群混合在一起时，细胞之间的协同生化相互作用充当触发转移的开关。

      这些发现揭示了一种新型的机制，该机制可促进肿瘤扩散并开辟新的研究途径，以预防或设计针对癌症最致命特征之一的靶向治疗。

      HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授Louise Foote Pfeiffer的高级研究作者Joan Brugge说：“肿瘤内原本无害的细胞之间的对话可以在确定癌症的转移能力中发挥关键作用。”

      布鲁格说：“在努力确定相关的治疗靶点以应对转移的极其困难的挑战时，需要考虑这种机制，”布鲁格说，他也是哈佛路德维希中心的联合主任。

      随着科学家们努力更好地了解肿瘤中细胞多样性的作用，证据表明细胞可以协同作用以提高生长和扩散速度。迄今为止，如何发生的细节至今仍不清楚。

      为了进行调查，由第一作者HMS细胞生物学研究员Suha Naffar-Abu Amara领导的Brugge及其同事研究了来自同一肿瘤的癌细胞亚群的个体和混合物的特征。

      他们专注于源自人类卵巢癌的细胞系，已知该细胞系移植到小鼠体内会形成转移性肿瘤。该团队分离了许多单个细胞，并将每个细胞扩增为一组相同的克隆。基于细胞形状和生长的差异，他们从这些人群中选择了11个进行研究。

      当研究小组将所有11个克隆种群的混合物注射到小鼠腹部时，他们观察到了预期的强劲生长以及在不同器官上形成的转移性实体瘤的形成。

      但是，当每个种群单独注射时，只有一个克隆(称为CL31)表现出明显的生长。其余的要么停滞不前，数量减少，要么全部死亡。

      值得注意的是，包括CL31在内的所有克隆均不能自行形成实体转移性肿瘤。

      布鲁日说：“除一个克隆外，所有克隆都只有在单独注射后才死亡，而转移的唯一方法是将这些种群混合在一起。” “我们不知道我们会观察我们所做的事情，这是促使我们多年了解这一现象的现象。”

      为了确定混合癌细胞如何导致肿瘤扩散而单个亚群没有扩散，研究小组用独特的DNA条码标记了每个克隆，并观察了转移性肿瘤的组成。

      最初，移植到小鼠体内后，所有11个克隆都以大致相同的数量存在。但是几周后，超过80%的细胞是CL31克隆。到第10周时，已形成几乎完全由CL31组成的转移性肿瘤。这一发现，再加上其他实验，提供了强有力的证据，证明克隆种群之间的相互作用以某种方式使CL31细胞转移。

遗传分析显示，CL31细胞仅具有扩增水平的基因ERBB2，该基因编码一种称为HER2的生长因子，与某些类型的乳腺癌有关。值得注意的是，当对原始肿瘤进行大量遗传分析时，研究人员看到了少量的带有扩增的ERBB2的细胞，这证实了单细胞克隆方法成功地从原始肿瘤中鉴定了稀有细胞。

      为了寻找激活CL31细胞中ERBB2的因子，研究人员找到了一种叫做双调蛋白的信号蛋白，该蛋白在晚期卵巢癌中的含量升高，并且与预后不良有关。

      研究小组确定了一个特定的克隆种群，该种群表达高水平的双调蛋白。当与CL31一起注射时，这两个细胞亚群的混合物足以引起转移。涉及双调蛋白的这种合作相互作用帮助CL31侵袭并定殖于其他器官。但是，这种团队合作只是暂时的，因为CL31很快超过了其合作伙伴。几周后，仅CL31细胞保留在肿瘤中。

      进一步的实验表明，注射CL31后仅在短时间内暴露于双调蛋白，足以充当CL31形成转移性肿瘤的开关。

Naffar-Abu Amara说：“确定克隆合作的分子机制具有挑战性。” “许多可行的假设浮出水面，但最终都将其扑朔迷离。看着积木最终对齐，是我们研究中一个非常令人兴奋和令人满意的阶段。”

长路

      这组作者说，识别这种先前未知的驱动转移的机制，现在开辟了新的研究领域，以更好地了解该过程并找到控制其的新方法。

      该小组进行的实验表明，阻断CL31细胞识别双调蛋白的能力可能会干扰实体转移性肿瘤的形成。但是，根据布鲁格及其同事的说法，在考虑任何潜在的临床应用之前，必须回答无数问题。

      研究结果基于细胞和小鼠模型，还需要进一步研究以确认该机制在人类中是否相似。与大多数其他癌症不同，卵巢癌细胞在腹腔液中生长和扩散，在诸如the肌和胰腺等部位的表面形成实体转移性肿瘤。需要进一步的研究来揭示类似的机制是否在通过血液或淋巴系统传播的癌症中起作用。

      这组作者说，这些结果还有助于更好地了解肿瘤内不同细胞类型的行为和相互作用。这些动态越来越多地成为导致不可预测的药物敏感性，耐药性和转移等特性的原因。这组作者写道，卵巢癌转移因此提供了一个有趣的模型来研究癌细胞之间合作的进化动力学。

      此外，该研究突出了动物模型在癌症研究中的重要性。通常，对转移的研究涉及原发肿瘤与转移性肿瘤之间的比较，这可以省略有关时间敏感相互作用的信息。

      “由于这种相互作用是短暂的，因此比较原发性和转移性肿瘤的标准方法不可行，”布鲁日说。如果不采用动物模型和单个克隆细胞群体，我们将对这种机制视而不见。”