DC 的分化分为三个阶段：1)前体期：存在于骨髓、外周血、胎肝、脐血等部位，具有产生各种髓系 DC 的潜能，是维持体内正常 DC 数量和分布的前提。2)未成熟期：分布于多种器官及非淋巴组织上皮，细胞表面低表达 MHC-I、MHC-II 类分子、C3b 受体及某些 Toll 样受体，高表达一些膜受体如 FcγRII、甘露糖受体，具有极强的摄取、处理和加工抗原的能力，但呈递抗原的能力较弱。3)迁移期 DC：主要存在于淋巴管、外周血、及肝血液，经过血液和淋巴循环从淋巴管进到淋巴结，启动 T细胞引起免疫应答。4)成熟期：分布于外周淋巴器官，受细胞因子的趋化作用，迁移到 T 细胞区并保持与 T 细胞接触。高表达MHC-I、MHC-II 类分子，CD40、CD50、CD54、CD80、CD83、CD86等共刺激分子及特异性抗原，同时可分泌 IL-12,其在 CD40的作用下分泌 Th1型细胞因子可高效的将抗原提呈给 T 细胞。加工处理抗原能力变弱，提呈抗原能力强大。虽然成熟的 DC 来源及分布不同，但都有共同的特征：细胞形态呈树突样;高表达 MHC-II 类分子、CD1a、共刺激分子;吞噬功能较低;胞浆内存在特异性 Birbeck 颗粒状结构;高效诱导初始 T 细胞活化增生。医学论文：树突状细胞DC的生物学功能

　　找到 DC 的特异性免疫学标志对 DC 的鉴定有着十分重要的意义。近来研究发现，CD83是成熟 DC 的标志，其在 DC 发育早期不表达，而表达于成熟阶段。Thomas 认为，在 T 细胞、B 细胞 NK 细胞及单核细胞的表面不表达 CD83，但在离心后的血液DC 层中有大量 CD83表达，且这些表达 CD83的细胞完全具备成熟 DC 的形态;在混合淋巴细胞反应中此 CD83+细胞有极强的刺激 T 细胞活化增殖能力;CD11c、MHC-II、CD80、CD86等分子在 CD83+细胞上有高度表达;CD83+细胞的总量不到单个核细胞总数的1%，这与 DC 的数量相似。以上证明了 CD83是成熟 DC 特异性标记物。医学论文：树突状细胞DC的生物学功能

　　影响 DC 调节免疫反应的机制因素主要有:1)DC 的特殊亚群：DC是一种功能复杂的细胞群，分化出许多亚群，不同的亚群其功能亦不同。2) DC 的成熟状态：未成熟 DC 有较强的免疫耐受特性，成熟 DC 有很强的诱导免疫反应的能力。3) DC 所处的组织微环境：如肝组织 DC 具有免疫耐受性。4) 参与 DC 功能调节的各种刺激信号：参与 DC 的功能调节的主要有3种信号，MHC-I和 MHC-II 类分子与 T 细胞受体结合，提供抗原刺激信号，此为第一信号;第二信号为 CD40、CD80、CD86等共刺激信号;第三信号为 DC 与 T 细胞相互作用后释放的 IL- 12 IFN-γ及 IL-4等一系列细胞因子。以上因素均可影响 T 淋巴细胞的功能状态，包括影响 T 细胞的活化、决定 T 细胞是否凋亡和无能及 T 细胞向辅助性 T细胞或调节性 T 细胞( regulatory T cells，Treg) 分化的方向等。

　　1. DC 的免疫应答功能

　　当某些来自微生物，如病毒、细菌和寄生虫，或来自外部环境如灰尘、食物和花粉等，更甚者还有来自自身组织器官(自身抗原)的特定抗原出现后，在机体接触这些抗原的组织中的大量树突细胞首先识别抗原的化学信号，再将其俘获.然后对其进行处理加工。随后树突细胞将加工完毕的抗原递呈给外周淋巴细胞以激活特异性免疫反应，运输某些的辅助信号给淋巴细胞从而使淋巴细胞转变成杀伤细胞，增强免疫反应，最终将抗原清除。成熟的 DC 高表达 MHC-I、MHC-II 类分子，CD40、CD50、CD54、CD80、CD83、CD86等共刺激分子及特异性抗原，同时可分泌 IL-12, 激活 T-bet 信号传导，DC 因在CD40的作用下可分泌出 Th1型细胞因子，因此能将抗原提呈给 T 细胞并使 T 细胞激活 ,促进细胞介导免疫应答。，最近研究结果表明一些特殊的 DC 亚群分泌大量 TGF-β和 IL- 6能够诱导Th17 细胞分化，Th17细胞分泌 IL-17介导免疫应答。

　　影响 DC 成熟的细胞因子有：1)TNF-α：TNF-α能提高骨髓 CD34+造血干细胞表面 GM-CSF 受体的数量并能促进细胞高效表达 CD86和CD40,促进细胞向 DC 的方向分化。TNF-α还能促使郎格汉斯细胞(langerhans cells ,LC)表达人类淋巴结趋化因子受体CCR-7 ,CCR-7与淋巴结中与其所对应的配体 CCL19 和 CCL21 发生反应 ,在 DC 迁移过程中起到非常重要的调节作用。2)干扰素AP(interferon-AP,IFN-AP)：研究发现血浆中的 IFN-AP 可诱导刺激单核细胞向 CD 转化。3)IL-4: IL-4主要抑制巨噬细胞及单核细胞的产生，维持 DC 的不成熟状态。4)IL-10：能抑制多种可将未成熟 DC 诱导成熟的活化因素,降低表达 DC 表面标记物 CD1，上调巨噬细胞表面 CD14 的表达 ,还能抑制干扰素γ和 IL-12的分泌,且使 DC 刺激 T 细胞活化增殖的能力明显下降。

　　2. DC 的免疫耐受功能

　　DC 不仅参与免疫应答，更重要的是 DC 还可以诱导免疫耐受，维持机体对自身抗原耐受。免疫耐受是指抗原刺激不能激活机体免疫系统的 B细胞和 T 细胞，使得产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体的功能缺失，因此不能执行正常免疫应答的现象。成熟的 DC 主要诱导免疫激活。正常生理情况下,外周组织中的 DC 大多处于不成熟状态，其不断吞噬各种物质包括各种自体凋亡细胞 , DC 成熟信号缺乏导致 DC 表面的 MHC -II分子低表达 ,共刺激分子缺如 ,从而造成在外周淋巴组织的 T 细胞无能。有研究发现在静息状态下摄取自身抗原和无害的外在抗原的不成熟DC 会自发迁移 ,在迁移过程中细胞虽发生了形态和表型上的变化，MHC及共刺激分子表达上调 ,迁移到外周淋巴组织与 T 细胞相互作用 ,但由于该 DC 分泌不了大量的细胞因子而诱导了调节性T 细胞的产生，避免机体出现自身免疫应答。这些表型成熟但不分泌前炎性细胞因子的 DC被称为半成熟 DC ,以和可分泌炎性因子的成熟 DC 相区别。医学论文：树突状细胞DC的生物学功能

　　对于病理状态下的自身免疫反应，目前普遍认为其主要的解决途径是通过诱导 T 细胞无能或凋亡及诱导调节性 T 细胞生成来产生免疫耐受。

　　无能状态是指抗原特异性 T 淋巴细胞对 DC 提呈的抗原呈低反应性，T 细胞增殖能力明显降低甚至不能激活 T 细胞,分泌的IL-12量极少,导致机体免疫系统对该抗原不产生有效的免疫应答。在免疫应答过程中众多细胞因子的作用是极其重要的,而细胞因子的主要来源是 DC ,其分泌细胞因子的不同对发生免疫应答的类型起着关键作用。B7-H1是 DC 表面一种抑制性共刺激分子，其高度表达不仅能诱导 T 细胞的凋亡，还能诱导并扩增 Treg细胞。有实验将 B7-H1基因敲除后，DC 诱导 T 细胞凋亡与扩增 Treg 的能力明显下降。DC 可分为 CD11c+CD8α+DC 和 CD11c+CD8α-DC，CD11c+CD8α+DC 主要促进 Th1 型的免疫反应，而CD11c+CD8α-DC可表达吲哚胺2，3-双加氧酶，从而促进反应性 T 细胞的溶解并能扩增Treg 细胞。吲哚胺-2，3 双加氧酶(Indoleamine 2, 3-xygenase, IDO)，是色氨酸分解代谢的限速酶，也是 T 细胞增殖活化所必需的，DC 表达 IDO，通过降低色氨酸，抑制 T 细胞增殖，诱导 T 细胞凋亡。近年来对调节性 T 细胞 ( regulat ory T cells, Treg 细胞 )的研究成为免疫学领域的另一研究热点。1995年，Sakaguchi 等人首先证实了天然 CD4

　　+CD25+T 细胞为一类具有负调节作用的 T 细胞亚群，其可抑制效应性 T 细胞和 B 细胞的活性，避免自身免疫疾病的发生。根据其来源不同，可将其分为由胸腺产生的天然 Treg 和外周诱导产生的获得性 Treg。Treg 在维持免疫平衡及抑制自身免疫反应中有着重要作用，通过识别特殊的 MHC 抗原复合物来激活 T 细胞受体(T cell receptor，TCR)才能诱导 Treg 的抑制活性。外周血中成熟的 CD4+CD25-T 细胞、抑制性细胞因子、某些药物以及未成熟 DC 等均可在一定条件下被诱导而生成 Treg，并获得免疫抑制活性。Treg 通过抑制 CD4+CD8+T 细胞、DC、巨噬细胞、B 细胞和 NK细胞的功能来维持免疫耐受。Treg 抑制作用的实现途径主要包括: ①通过细胞间的直接接触改变 T 细胞的功能及表型。②分泌抑制性细胞因子。Treg 细胞可阻止 DC 表达共刺激分子及致炎细胞因子的分泌,且能明显抑制由 Toll 受体( TLR)介导的 DC 的成熟。通过抑制 DC 对 T 细胞增殖反应的诱导，CD4+CD25+Treg 细胞可在体外诱导下调 DC 的共刺激分子 CD80和 CD86 ,从而使 DC 表现为耐受性。某些免疫分子在 DC 表面高表达能够增强免疫反应，比如 CD70被激活后，CD70 表达增加，与在T 细胞上表达的其受体 CD27 结合后激活 T-bet 通路，并促进 T 细胞表达 IL- 12R2，与 DC 表达的 IL- 12 结合一同介导 Th1 型免疫反应。Treg细胞通过抑制 CD70 的表达从而抑制 Th1 型免疫反应。同时，DC 在诱导和维持几种 Treg 亚群过程中发挥着重要的作用，其中最重要的是1型调节 T 细胞(Trl)和CD4+CD25+FoxP3+Treg。研究显示,在体外用未成熟的 DC 刺激异源性 T 细胞可导致非增殖的、IL- 10诱导产生 Treg 细胞，并能抑制 Th1细胞的增殖。DC 在转化生长因子-β(TGF-β)的作用下能够使初始CD4+T 细胞向适应性 CD4+CD25+FoxP3+Treg 转化,诱导免疫耐受发生。DC 与 Treg 细胞之间相互作用，形成了激活抑制性的良性循环。医学论文：树突状细胞DC的生物学功能

　　参考文献：

　　[1] Keller AM，Schildknecht A，Xiao Y，et al. Expression of costimulatory ligand CD70 on steady-state dendritic cells breaks CD8+T cell tolerance and permits effective immunity[J],Immunity,2008,29( 6) : 934- 946

　　[2]孙景武，孙世波.树突状细胞与移植免疫耐受[J].实用医学杂志，2005，21 (5)：546 -548

　　[3] Wang L，Pino-Lagos K，de Vries VC，et al.programmed death l ligand Signaling regulates the generation of adaptive FOXP3-CD4-regulatory T cells.Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(27):9331-9336

　　[4] Wiesemann E，Deb M，Trebst C，et al.Effects of interferon-beta on co-signaling molecules ： upregulation of CD40 ，CD86and PD-L2 on monocytes in relation to clinical response to interferon-beta treatment in patients with multiple sclero sis[J].Mult Scler,2008,14(2):166-176

　　[5] Pashenkov M, Teleshova N, Link H. Inflammation in the central nervous system : the role for dendritic cells. Brain Pathol,2003, 13 ( 1 ): 38-51